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同济发现胚胎干细胞增殖重要调控

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来源: 作者: 2019-05-17 01:43:55

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11月20日,Stem Cell Reports发表了上海同济大学研究人员关于胚胎干细女性向连载中漫画《樱花大战 奏组》8月20日重大发表
胞(Embryonic stem cells, ESCs)中DNA损伤修复的最新研究成果。

ESCs在体外培养时具有无穷增殖、自我更新和多向分化等干细胞特性,一直被研究人员用于早期胚胎发育研究。ESCs的自我更新与快速增殖密切相关,这类快速增殖可以避免外部信号引诱ESCs分化,但是,由于细胞在连续的有丝分裂过程中,DNA大多数时间都在进行复制。快速增殖进程中连续多轮的DNA复制可能引发许多复制毛病,导致DNA出现损伤。对于此类损伤,细胞本身具有一定的修复机制,以确保细胞分裂正常。

最近研究发现,有数种miRNAs会靶向作用于某些DNA修复因子,调控DNA损伤修复过程,维持ESCs自我更新。研究者希望更清楚地了解这个智慧是如何实现的?
调控机制。他们选择小鼠胚胎干细胞(mouse Embryonic stem cells,mESCs)作为研究模型,发现mESCs在增殖过程中,如果缺乏白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)这种mESCs自我更新所必须的蛋白时,胞内miR-p和miR-p出现上调,将pre-miR-590转入细胞,mESCs体积变小,数目减少,细胞增殖速度减慢。流式细胞仪检测确认,转入pre-miR-590,G1、G2/M期细胞数目增加,S期细胞数目减少。这些结果证实miR-590会对mESCs增殖速度产生负调控作用。进一步通过彗星实验及γ-H2AX基因免疫染色确认,在转入pre-miR-590后,细胞中DNA损伤程度明显下降。利用X-Ray刺激细胞DNA损伤,发现转入pre-miR-590的细胞修复速度明显更快。

使用miRNA inhibitor抑制miRNA,细胞体积变大

使用X-Ray引诱细胞出现DNA损伤,通过彗星实验检测细胞导入pre-miR-590后损伤修复状态

为了了解miR-590的DNA损伤修复功能与mESCs增殖直接的联系,研究者临产前准妈最担心N个如果
将眼光集中到了周期相关基因的损伤修复过程上。通过qPCR及WB确认,在转入pre-miR-590的mESCs中,来自于Rad51家族的Rad51b出现上调,与周期相干的Cyclin E和Cyclin B下调,P21 和Rb1则出现上调。通过对miR-590靶基因分析及验证,确认miR-590的直接靶基因为Acvr2a。通过利用过表达载体和shRNA改变Acvr2a的mRNA水平,流式细胞仪发现Acvr2a会上调Cyclin E和Cyclin B表达,增加G1/G2和M期细胞数量,减少S期细胞数量,并促进DNA损伤修复,同时也发现DNA损伤修复相干基因Rad51b与Acvr2a呈负相关关系,通过shRNA及过表达载体对Rad51b进行loss of function和gain of function功能验证,确认它可以作为功能组件,同miR-590/Acvr2a组成信号轴,通过影响胚胎干细胞增殖时DNA损伤修复进程,调控细胞增殖速度。

miR-590/Acvr2a通路对细胞增殖速度、细胞DNA损伤修复的影响

改变miR-590表达量,确认miR-590/Acvr2a/Rad51b通路

本项研究阐明了miR-590在胚胎干细胞增殖过程中的重要作用,表明ESCs中miRNA相关通路并非只是保持细胞自我更新能力和全能性,也会参与DNA损伤修复,以调控增殖速度,保证增殖细胞的健康,这些结果对胚胎早期发育研究具有重要意义。

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